麻省总医院发现治疗ALK阳性非小细胞肺

　　虽然靶向治疗药物克里唑替尼（crizotinib）能非常有效地让某一特定类型的肺癌快速出现逆转，但是这类肺癌患者的肿瘤不可避免地会对crizotinib产生耐药性。目前，一项I期临床试验的结果显示，一种被称为ceritinib的新药似乎可有效治疗晚期ALK-阳性非小细胞肺癌患者——既包括对crizotinib具有耐药性的患者，也包括从未接受过crizotinib治疗的患者。该一期临床试验在全球11个国家的癌症中心进行，其研究报告发表在3月27日出版的《新英格兰医学期刊》上。

　　“Crizotinib已经成为晚期ALK-重排非小细胞肺癌患者的一种标准治疗药物，但是这些患者必定会对该药物产生耐药性，并且他们的治疗选择也会因此受到限制，”医院癌症中心的肺癌专家、该研究报告的第一作者AliceShaw博士说，“我们发现，ceritinib对大多数的crizotinib耐药患者和从未接受过crizotinib治疗的患者非常有效，患者出现的副作用也是轻微的、可控制的。

　　在美国，非小细胞肺癌是导致癌症死亡的主要原因。大约5%的非小细胞肺癌是由ALK基因突变驱动的，ALK基因突变引起了不受控制的肿瘤生长。年，crizotinib被批准用来治疗ALK-阳性非小细胞肺癌，但是和对准致癌基因突变的其它药物一样，crizotinib的疗效也是暂时的。实验室研究表明，由于ceritinib的分子结构不同于crizotinib的分子结构，所以ceritinib的疗效可以是crizotinib的20倍；动物研究表明，ceritinib可有效治疗crizotinib敏感肿瘤和crizotinib耐药肿瘤。当前的I期临床试验旨在对ceritinib的安全性和耐受性进行评价，并在人类患者中对ceritinib的抗肿瘤活性进行研究。

　　该临床试验的第一阶段招录了59名非小细胞肺癌患者，目的是确定ceritinib的最大耐受剂量。这些患者接受的每日剂量逐步增加，从50mg到mg。患者出现的不良事件主要是轻微的胃肠道问题，停止治疗或减少剂量即可解决这些问题。该临床试验的第二阶段又招录了71名患者，其中8名是由ALK基因突变驱动的其它类型的癌症患者，所以共有名患者参加了本次临床试验。只要ceritinib能够有效地抑制肿瘤生长，这些患者就继续接受每日口服ceritinib的治疗；同时，研究人员还对患者的每日剂量水平进行调整，以减少副作用的发生。

　　正如crizotinib在临床试验中所显示出来的疗效一样，ceritinib让大约60%的受试患者的肿瘤大小和数量得以显著缩减；此外，ceritinib对接受过crizotinib治疗的患者和从未接受过crizotinib治疗的患者的疗效大致相似。然而，大多数受试患者在接受了平均7个月的ceritinib治疗后对ceritinib产生了耐药性，而有些患者2年后仍然在接受ceritinib治疗。

一位crizotinib耐药非小细胞肺癌患者在服用ceritinib之前（左）和服用ceritinib3.5周后（右）的PET影像对比（《新英格兰医学期刊》·）

　　医院领导的另外一项研究显示，ceritinib能够克服几种已知的让肿瘤对crizotinib产生耐药性的ALK基因突变；此外，该研究还发现了另外两种促使肿瘤对crizotinib和ceritinib都产生耐药性的基因突变。“这些研究发现不仅有助于我们去认识ceritinib的有利性和局限性，还让我们意识到我们必须开发出能够克服这些更顽固的突变体的ALK抑制剂，”该研究的资深作者、来自医院癌症中心的JeffreyEngelman博士说。

　　Shaw博士解释说，去年，ceritinib被美国食品和药物管理局（FDA）授予“突破性治疗”的称号，FDA对ceritinib的认可正是以发表在《新英格兰医学期刊》上的I期临床试验的初步数据为依据的。Ceritinib的生产商诺华制药公司在该临床试验结果的基础上向FDA提出了申请，请求加快对ceritinib的审批程序。

　　Shaw博士是哈佛大学医学院的医学副教授，Engelman博士是哈佛大学医学院的LaurelSchwartz医学副教授。该I期临床试验的资金来源包括诺华制药公司、美国国家癌症研究所的科研拨款5R01CA、V基金会转化研究经费和纪念EvanSpirito基金会。

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