名家访谈窦晓光教授TreatAll从

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编者按

聚焦慢乙肝临床治愈的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在厦门隆重召开。目前越来越多的证据支持进一步扩大慢乙肝抗病毒治疗的适应证，最新版指南和专家意见均提出了扩大抗病毒治疗的意见。来自中国医院的窦晓光教授提出TreatAll从HBeAg阴性慢乙肝患者开始，并牵头启动了“破冰计划”。中国派会议期间，雨露肝霖作为媒体支持，邀请了窦晓光教授就“HBeAg阴性慢乙肝患者的治疗策略及进展”进行了采访。

扩大抗病毒治疗是乙肝治疗的趋势，您提出TreatAll从HBeAg阴性慢乙肝患者开始，并牵头启动了“破冰计划”，能分享一下对于这部分患者治疗的想法以及项目的进展吗？临床上应该如何精准把握治疗时机呢？

乙型肝炎是由乙肝病毒引起的慢性进展性疾病，如果有一个合适的药物能够彻底治愈它，应该是只要病毒阳性就治疗。因为慢性乙型肝炎是幼年期感染，可能机体免疫不够成熟，没有彻底启动清除病毒。我们知道免疫是把双刃剑，既能清除病毒，同时又会破坏肝细胞。抗病毒药物，核苷（酸）类似物和干扰素α，在临床研究中都证明是肝炎发作时疗效好。但是现在越来越多的不符合抗病毒治疗适应证的患者，由于没有治疗，疾病隐匿进展，尤其我国感染乙肝的人数特别巨大，这样的患者预后不好，所以指南和共识都在逐渐更新，需要扩大抗病毒治疗。

想要病毒阳性就治疗，那怎么扩大呢？我们提出扩大抗病毒治疗，TreatAll从HBeAg阴性慢乙肝患者开始。为什么呢？因为HBeAg是免疫耐受原，HBeAg阳性患者可能会有所谓的免疫耐受，比如说年纪轻、小于30岁，高病毒载量，高HBsAg、高HBeAg。相反，为什么患者会HBeAg阴性？那是机体不再耐受，免疫清除，只是病毒清除得不彻底。而且这一部分患者相对来说，在我国年龄较大，如果肝活检的话，尽管ALT正常，肝损伤、肝组织炎症甚至肝硬化的比例也会高。无论选择核苷（酸）类似物，还是干扰素α，这类患者治疗的疗效好。基于这些证据，一是疾病容易进展，二是药物疗效好，因此我说TreatAll要逐渐地开始，向TreatAll逐渐地迈进，从第一步HBeAg阴性患者开始。

我牵头的“破冰计划”，是一项回顾+前瞻性的研究者发起的研究，目前国内20医院的很多专家都自愿地加入到了这个项目。我们前期分析治疗24周的结果投稿今年的欧肝年会，被大会所接收。那为什么选择干扰素α治疗呢？因为这一部分患者年龄偏大，多数有明显的肝纤维化、甚至早期的肝硬化。如果选择口服药，病毒转阴快，但是这些患者潜在的有进展成肿瘤的风险。乙肝进展为肝癌，从感染病毒那一天开始，就注定有可能发生肿瘤，因为病毒的基因和肝细胞整合。我们使用干扰素α，会使受感染的肝细胞破坏掉，不再整合，所以会降低进展为肿瘤的风险。从现在的数据来看，入组患者是HBeAg阴性慢乙肝，有ALT高的，但多数都是ALT正常的。治疗24周的多中心数据显示，降病毒作用非常快，60%以上的患者HBVDNA检测不到，而且用的是高灵敏检测10-20IU/mL。治疗48周的单中心数据表明超过86%的患者HBVDNA转阴，并且与ALT水平没有任何关系。另外，HBsAg明显下降，目前24周多中心数据显示10%发生HBsAg转阴。进一步亚组分析，在HBVDNA转阴的患者中，48周单中心数据显示35%的患者HBsAg清除。通过这个治疗让我们非常有信心，第一点是聚乙二醇干扰素α疗效好，病毒转阴率、HBsAg清除率都非常高。第二点是在这组患者中，治疗24周时若HBsAg下降，HBVDNA还没有下降，不排除联合口服药。第三点，很多患者担心年龄较大，HBeAg阴性的不良反应多，其实大家放心，非常安全，而且现在我们处理不良反应的能力很强。再澄清一点，很早之前欧洲的一项研究表明HBeAg阴性患者的干扰素α疗效不好，分析原因，因为他们是基因D型，特别是像意大利这些欧洲国家，HBeAg阴性患者都是高病毒载量，基因D型，所以干扰素α疗效不好。相反，我们国家HBeAg阴性慢乙肝患者的平均病毒载量比HBeAg阳性患者低2-3log10IU/mL，而且我们是基因B和C型，疗效好，所以这次研究结果投稿到欧肝，一次就被接受了，未来我们会将48周的数据进一步地收集和总结，争取成功发表，同时也希望能够为我国乙肝临床治愈做贡献。

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