ldquo肝rdquo货肝炎筛查

作者：余泽波重庆医院输血科

先看一段CDC关于肝炎的宣传视频

视频来源：CDC公益宣传广告

今年是第九个“世界肝炎日”，宣传主题是：积极预防，主动检测，规范治疗，全面遏制肝炎危害。不光丙肝，乙肝同样也是造成肝炎的重要“杀手”。为此，专门邀请到重庆医院输血科余泽波教授，为大家详细解读临床上遇到的各类异常乙肝模式。

乙型肝炎（hepatitisB）是乙肝病毒感染，引起肝脏受损为主的传染病，可引发肝硬化、肝癌、肝衰竭，是危害人类健康的世界性问题。早期诊断、早治疗对改善预后有重要意义。

乙型呈世界性流行，经血、母婴及性接触传播，全世界约20亿人感染HBV，3.5亿人发展为慢乙肝。年流调表明，我国1-59岁人群HBsAg携带率7.18%[1]。年乙肝纳入计划免疫后，年全国1~29岁人群乙肝流调显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%，表明接种疫苗是预防HBV感染最有效方法。不同地区慢乙肝种族构成存显著差异，反映遗传因素对乙肝易感性的影响[2]。HBV基因型及基因亚型与HBV病毒感染过程、抗病毒治疗反应、疾病临床预后均有密切关系[3-4]。已确认HBV分为10种基因型（A-J）和34种亚型，我国以B、C为主，C型可引起严重肝损害，此患者可放宽抗病毒指征[5]。临床可据基因分型及耐药突变合理诊断与选择抗病毒方案，降低肝癌及终末期肝病发生率，改善患者预后[6]。

世界乙肝、丙肝感染人数的分布，中国属重灾区

图片来源于WHO官方网站

方法学优劣比较

HBV常用筛查方法，包括胶体金免疫层析法（GICT）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、化学发光免疫测定法（CLIA）。GICT操作简便、快捷、可单份检测，灵敏度和特异度较低。ELISA价格便宜、可批量检测，但易受人为因素影响，特异性及灵敏度相对较低，无基因亚型及突变体覆盖，漏诊和误诊发生率较高。CLIA具有免疫学特异性和化学发光高灵敏度、精密度等优点[7-8]，能覆盖亚型及突变体检测等特点（国外罗氏、雅培等开展了突变体检测，国内迈瑞有突变体检测报道），已成为HBV血清学主要筛查手段。分享不同方法学检测案例如下：患者，男，45岁，因体检发现肝功能异常8周入院。入院前检查：

HBsAg：阴性；甲肝、丙肝、戊肝阴性。

入院后检查：

了解病史后发现，前者为ELISA方法，后者为CLIA，不同方法灵敏度不同，会带来截然不同的结果。文献指出，ELISA漏检除方法学灵敏度、HBV“窗口期”外，HBVDNAS区变异致免疫学靶标变化，也是漏检的主要原因[7]。

异常模式解读

随着HBV标记物研究不断深入，认识更加全面，对检测技术提出了更高要求，如高灵敏度（缩短窗口期）、覆盖常见基因亚型及突变体（防止漏检）、高特异性（减少假阳性）等，越来越多实验室采用CLIA检测乙肝标志物。因灵敏度、方法学改变，以前的异常模式、少见模式更为常见，如：

HBsAg与HBsAb同时阳性：1、2阳性患者中HBsAb多以低浓度存在，可能持续存在HBsAg复制和突变，需结合HBV-DNA载量判断感染状态[8-9]；原因可能如下：①HBV不同亚型交叉感染；②HBV的a决定簇变异，可以逃避抗-HBs的中和；③处于HBsAg向抗-HBs的转换期间；④HBsAg与抗体间低亲和反应[8,10]。1、2、4、5阳性提示患者可能处于“大三阳”和“小三阳”转换，或由于C区发生变异；1、2、3、4、5阳性可能是患者处于多种抗病毒药物治疗过程中，病毒的Ｓ区或Ｃ区基因发生变异[11]。

HBeAg与HBeAb同时阳性：①疾病转归期出现免疫复合物；②ELISA只能检出游离的过量标志物，发光法灵敏度高，少量游离抗原抗体即可检出；③抗原抗体复合物在体外反应试剂的处理下也处于结合与解离的平衡。因此，发光试剂更容易出现双阳结果；④新生儿样本，需追溯其母亲是否为“大三阳”。

HBcAb阳性率高：CLIA测定anti-HBc优于ELISA，可降低ELISA测定不稀释标本假阳性率和测定稀释标本漏检率，故HBcAb检出率高[12]。

HBsAg阳性患者PCR检测阴性：①乙肝病毒有三种结构，Dane颗粒、小球型颗粒和管型颗粒，只有Dane颗粒含DNA，免疫学检测的是三种颗粒形态，而PCR检测HBVDNA，即Dane颗粒。②临床药物导致HBV-DNA无法正常复制，或扩增物对应HBV发生序列改变；③病毒整合至肝脏细胞[13-14]。

母婴HBV出现异常模式时，应提高警惕，谨慎对待。分享案例如下：

①胡某某之女，新生儿，肝功正常，经乙肝免疫阻断。母亲“大三阳”。婴儿乙肝血清学检测：

6个月后复查：

第一次免疫血清学模式机理是什么呢?

可见，新生儿体内可有母体来源标志物，建议6月后再行乙肝血清学检测，以明确是否HBV感染。

②张某之子，新生儿，父母HBV均阴性，肝功正常，HBsAg呈弱反应（多次复查）：

两周后复查：

本案例为注射乙肝疫苗导致。我国乙肝疫苗以国产重组酵母类型为主，是一种包含HBsAg亚单位疫苗，接种后短时间内可产生低滴度HBsAg，少数新生儿接种后可出现HBsAg弱反应，持续1-2周会逐渐下降至正常，故新生儿HBsAg检测最好避开此时间段。

妊娠期乙肝发作，可出现肝功衰竭，应及时抗病毒治疗，可选择替诺福韦酯/替比夫定，治疗时间及停药同一般慢乙肝患者。慢性HBV携带孕妇，多为HBeAg阳性和高病毒载量，HBV母婴联合免疫阻断失败率较高，推荐于妊娠24-28周开始口服替比夫定/替诺福韦酯抗病毒治疗[1,15]。

迈瑞获CElistA认可的传染病项目套餐

第69届世界卫生大会上，WHO提出年消灭病毒性肝炎的国际战略，早诊断、早治疗是实现该战略重要方向之一。建议临床工作中，实验室可选择灵敏度高、具有亚型及突变体覆盖的CLIA，以提高筛查率，减少漏检。当出现可疑报告时，实验室要及时与临床进行沟通，以便进行全面的综合分析，并进行规范治疗，全面遏制肝炎危害。

作者简介：

余泽波教授

医学硕士，硕士生导师，副教授，副主任医师，重庆医院输血科主任，现任中国心胸血管麻醉学会血液管理分会第二届常委，中国医师协会输血科医师分会第四届委员会委员，中国输血协会临床输血管理学专业委员会委员，重庆市输血协会常务理事，重庆市输血协会临床输血工作委员会主任委员，重庆市医学会输血学专业委员会副主任委员，重庆市医师协会输血科医师分会副会长，重庆市输血医学专科联盟理事长；《中国输血杂志》第八届编委、《临床输血与检验》第四届编委、《重庆输血》杂志审稿专家。

从事感染、输血临床、教学、科研工作20余年，擅长临床用血及经血传播疾病的诊断与治疗。参与起草《重庆市医疗机构输血科基本标准（试行）》、《医疗机构门诊输血操作规程（试行）》；参与修订《重庆市献血条例》；参编《实用临床输血学》、《重庆市献血条例》释义等；公开发表SCI论文5篇，CSCD论文20余篇。

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