年轻的ldquo大三阳rdquo

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小王今年20岁，他的父亲和姐姐都是慢性乙肝患者。小王从小就发现是大三阳携带者，每半年定期复查，肝功能一直正常，从年九月份开始发现谷丙转氨酶明显升高，在排除了相关非乙肝因素引起的转氨酶升高后，我建议他不着急治疗，每个月复查肝功能。接连三个月复查的结果显示，小王的谷丙转氨酶稳步升高，------，小王没有干扰素禁忌症，又是第一次抗病毒治疗，我建议他首选干扰素治疗。小王正在上大学，不方便使用干扰素，我建议他首选国产恩替卡韦治疗。

小王服用恩替卡韦四个月后复查的结果是令人满意的：肝功能恢复正常了，HBVDNA低于检测下限，HBeAg定量从服药之初的下降至现在的35S/CO。小王问我：王大夫，我究竟需要服用恩替卡韦多长时间，是要等到乙肝表面抗原转阴才能停药吗？

下面是小王近两年内HBeAg定量的变化情况：年6月4日；年3月18日；年9月5日；年9月20日；年1月24日；年2月13日87；年5月31日35.小王的HBeAg定量在最近两年内明显下降，可以预见，只要小王坚持服用恩替卡韦，只要不发生耐药，小王必然会出现HBeAg血清转换：由大三阳转为小三阳。转成小三阳以后究竟需要巩固多久才能停药？是否需要乙肝表面抗原转阴才能停药？下面让我们先来温习一下相关的乙肝权威指南，看看指南是如何解释的。

年的美国慢性乙肝防治指南提及：HBeAg阳性慢性乙肝（即俗称的“大三阳”肝炎），治疗应该持续至患者获得HBeAg血清转换和HBVDNA检测不到，在抗HBe抗体出现后，须再治疗至少6个月。(请注意：“至少”两个字）停药后密切监测复发是必要的。（I）

年中国的第二版慢性乙肝防治指南指出：HBeAg阳性慢性乙肝患者，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换后，再巩固治疗至少一年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已经达到2年者，可以考虑停药。但是延长疗程可以减少复发。

年2月　亚太地区乙型肝炎治疗新版指南明确了口服抗病毒药物的停药标准。对于HBeAg阳性患者，当证实至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBVDNA检测不出，可考虑停药。这个停药标准和我国的《慢性乙型肝炎防治指南》有些相似，但没有像我国的指南那样明确HBeAg阳性患者的疗程至少要2年以上。在口服抗病毒药的停药标准这个问题上，需要提醒大家，不要忽视停药标准中的“至少”二字。许多患者只看到“2年”，却没有看到“至少”二字，以为吃两年药就可以停药。这是错误的。许多患者只看到“持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBVDNA检测不出”，也忘记看前面的“至少”二字。其实，口服抗病毒药的疗程是越长越好，疗程越长，停药后反弹的越少，制订指南的专家们一致认为，应该尽量鼓励患者延长治疗时间，尤其是老年患者或以往肝病比较严重的患者最好长期服药，以乙肝表面抗原转阴为停药标准。

年2月的欧洲肝脏病学会发布了新版的《慢性HBV感染临床管理指南》，该指南对于HBeAg阳性慢性乙肝患者服用口服抗病毒药物的停药标准如下：应用口服抗病毒药物治疗的目标是持续停药后HBeAg血清学转换、HBVDNA载量低于IU/ml并且ALT复常，乃至实现乙肝表面抗原转阴。部分研究表明，HBeAg血清学转换后巩固治疗12个月可以考虑停止治疗。达到该目标并停药的患者中，部分患者可能需要再次治疗，因为患者停药后血清学和（或）病毒学应答并不能持久。因此有意见指出口服抗病毒药物治疗应该持续至乙肝表面抗原消失，尤其是在重度肝纤维化或者肝硬化的患者中更应该以此作为治疗终点。

四大权威的慢性乙肝指南对于HBeAg阳性慢性乙肝服用口服抗病毒药物的停药标准基本是一致的：必须达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换后才能考虑停药，必须巩固治疗至少一年以上(美国指南建议至少巩固6个月以上），延长巩固治疗时间可以减少复发。

“大三阳”肝炎患者口服抗病毒药物以后已经转成了“小三阳”，是巩固治疗一年以上停药，还是必须出现乙肝表面抗原转阴才能考虑停药？我觉得应该从以下几个方面加以考虑：

首先要考虑是否存在乙肝病毒变异的因素。“大三阳”肝炎患者如果已经发病多年，HBVDNA定量与HBeAg定量明显不相匹配，比如病毒7次方，如果用雅倍或罗氏试剂检查，HBeAg定量大多数应该在到的范围内，而某些患者只有左右，虽然化验单仍是“大三阳”，其实大约90%的乙肝病毒已经变异成为“小三阳”病毒；没有变异的病毒（医学中叫做“野毒株”）只占10%。这种患者病毒转阴快，转小三阳也快，但是停药后特别容易复发，这种情况就应该按照“小三阳’肝炎来处置，应该以出现乙肝表面抗原转阴才能考虑停药。

其次要重视服药之初的肝脏基础情况，如果已经有重度肝纤维化或者肝硬化的患者，即使出现了HBeAg血清转换，即使巩固治疗了很长时间比如5年以上，仍然要坚持服药至出现乙肝表面抗原转阴才能考虑停药。

最后还要考虑患者的家族史的情况，如果其近亲有肝硬化或者肝癌的患者，也应该以出现乙肝表面抗原转阴才能考虑停药。

有两点提出来供大家讨论：坚持不懈地服药，只要不耐药，是否一定能够出现乙肝表面抗原转阴呢？有些专家认为乙肝病毒的S基因会整合到肝细胞内，即使乙肝病毒已经完全清除，患者体内仍然会源源不断地产生乙肝表面抗原。即使乙肝表面抗原一定能够转阴，具体需要多长时间？十年、十五年还是二十年以上？

还有一个问题，不知道大家考虑过没有：根据对慢性乙肝自然史的研究，有10%左右的大三阳患者（估计可能概率还会更高）是会逐渐恢复的，他们服用抗病毒药物不过是加快了自然恢复的进程，换一句话说，不管服不服药物，他们都会逐渐康复。这样的患者也需要乙肝表面抗原转阴才能停药吗？

我建议小王坚持服用国产恩替卡韦治疗，出现HBeAg血清转换后至少再巩固治疗3年以上，每年定期复查乙肝表面抗原精确定量，如果持续下降就坚持服药，如果稳定不变了，可以考虑停药密切观察。

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