重在预防浅谈乙肝抗病毒治疗的耐药问题

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乙型肝炎的治疗是个长期的过程，一旦某种药物发生了耐药，不只是减少了一种可用药物，还会牵连其他多种核苷类药，例如拉米夫定耐药了，对同一类的替比夫定和恩替卡韦都会交叉耐药，对不同类的阿德福韦虽然没有交叉耐药，但却提高了后者的耐药发生率，这样就导致今后治疗的路窄了。为什么会发生耐药耐药的发生与乙肝病毒的变异有关，我们了解一下乙肝病毒怎么发生的变异。乙肝病毒是一条个核苷酸的长链，每天都要经过无数次复制，复制过程中就会发生许多核苷酸的差异，开始时都是分散在病毒链的各处，没有什么意义，如果同一位点的差异积累到非常大的数量，成为体内众多病毒中的优势克隆，就称为变异。耐药的过程核苷类耐药变异可分三步，第一步是基因耐药，最早的基因耐药临床检查出来的比较少;第二步为表现型耐药，这时候检查会发现病毒反弹了，这很容易检查出来，但需要我们做到定期复查，应该及时换药或加药;第三步是临床耐药，发现病毒反弹没有处理，或者根本没有病毒反弹，到某一时刻，就会肝炎复发，甚至造成严重后果。5种核苷类药物耐药特性对比决定每种药的耐药特性有两个因素，一是抗病毒的活性，活性强的药物很快就能抑制病毒复制到最低水平，病毒复制频率很低，耐药变异当然会很少;二是耐药的门槛，门槛越高，自然越难发生耐药。5种核苷类药物中，拉米夫定耐药门槛最低，每年的耐药率约20%，替比夫定的抗病毒活性比拉米夫定强很多，每年的耐药率约为5-10%。因为拉米夫定，替比夫定和恩替卡韦都是核苷，都可以发生同一位点的变异，所以交叉耐药。阿德福韦是核苷类药中的核苷酸，与上述三种核苷不是同一类，所以不会交叉耐药。恩替卡韦和替诺福韦药效更强，耐药门槛更高，是目前核苷类抗病毒的一线用药。防止耐药三大注意事项第一点：强调规范用药因不同治疗时期耐药发生率不同，应用核苷类治疗时要有适当的计划安排，要防止耐药，在开始服用核苷类药的头6-12个月，必须把病毒水平转阴，这是最先要做到的，也是最重要的。大三阳肝炎刚开始治疗时病毒的复制频率很高，因病毒是在复制的过程中发生变异而耐药的，所以在治疗的头几年发生耐药的最多，所以治疗初期要用最强效的药，尽快抑制病毒复制率到最低。目前的一线首选药物是恩替卡韦或替诺福韦。如果经济上能够承担，最好一直用恩替卡韦或替诺福韦进行治疗，这两种药罕有耐药，也没有重要的不良反应。如果经济上有困难，可以在治疗的第2-4年，也就是清除大三阳阶段联合用拉米夫定加阿德福韦，因换药时病毒已经转阴，所以三四年内，出现耐药非常少。大三阳转小三阳或小二阳后持续巩固阶段，一定注意不要私自停药，即使病毒复制非常少了，如果肝内病毒没有耗竭，还有很大可能会反弹，一旦反弹，前面的治疗就前功尽弃了，所以必须有一个较长期的维持巩固阶段。因为病毒复制已经很少，选择的核苷类药效不必很强，但因用药时间可能还会很长，所以耐药性必须很低，加上经济因素考虑，可以选择阿德福韦。小三阳肝炎一般病毒水平不会很高，但小三阳肝炎是变异病毒引起，特别容易复发，所以小三阳肝炎患者最好也从恩替卡韦开始治疗，而且最好多用两三年。第二点：强调联合用药拉米夫定单药治疗容易发生耐药，如与阿德福韦联合，耐药率明显降低，如用替比夫定，也建议和阿德福韦联用。阿德福韦抗病毒活性最低，一般不适合在第一年单独应用。第三点：强调一定要定期检查监测病情、监测耐药都离不开定期检查，一般每3-6个月检查一次肝功能和HBVDNA。耐药重在预防，希望需要抗病毒的乙肝患者要了解这些知识，正确选择适合自己的药物，做到长期坚持服药，定期复查，从而获得良好的治疗效果!